雾化治疗

哮喘的治疗方法-沙丁胺醇的作用和副作用

本文摘自李明华教授主编《哮喘病药物治疗学》一书青岛市第五人民医院变态反应科李明华

关于哮喘的脱敏治疗和消除呼吸道过敏性炎症的治疗,可以参考右栏分类阅读中的哮喘防治专栏、儿童哮喘专栏、过敏性鼻炎哮喘综合症专栏等。

[商品名和异名]

1、沙丁胺醇气雾剂:亦称万托林气雾剂(过去称喘乐宁)、舒喘灵气雾剂、爱沙

2、沙丁胺醇片剂和针剂:全特宁、舒喘灵、息喘和萨通,albuterol ventolin samol

3、沙丁胺醇雾化溶液:万托林雾化溶液

[性状]沙丁胺醇为白色结晶性粉末;无臭,几乎无味。在乙醇中溶解,在水中略溶,在乙醚中不溶。沙丁胺醇硫酸盐为白色或几乎白色的粉末;无臭;味微苦。在水中易溶,在乙醇中极微溶解,在乙醚或氯仿中几乎不溶。

[药理作用]

(一)气道平滑肌松弛作用

以沙丁胺醇为代表的选择性β2-受体激动剂是治疗哮喘的常用药物之一。气道平滑肌细胞膜存在着β2-受体,选择性β2-受体激动剂如沙丁胺醇、特布他林、非诺特罗等,均能与气道平滑肌细胞膜的β2-受体结合,激动该受体,从而引起气道平滑肌松弛。一般的讲,由致痉剂引起气道高度收缩,则其松弛作用明显减弱,正负相关,因此β2-受体激动剂的气道松弛作用还受到致痉剂种类的影响。

以沙丁胺醇为代表的选择性β2-受体激动剂松弛气道平滑肌机制是本类药物能激动β肾上腺素受体,从而激活平滑肌细胞膜上腺苷酸环化酶,后者又催化细胞内camp的合成,由于气道平滑肌细胞的camp水平的提高,可使肌细胞膜电位稳定,气道扩张,并使肥大细胞和嗜碱性粒细胞的camp水平提高,故对这些细胞的细胞膜亦有稳定作用,可抑制组胺、ltc4、ltd4、pgd2等过敏介质的释放,从而减轻由于这些介质引起的支气管痉挛和呼吸道粘膜充血、水肿现象。另一方面,气道平滑肌细胞不受交感神经支配,而是由血循环中的儿茶酚胺通过β2-受体加以调节,哮喘患者的血循环儿茶酚胺水平下降,而增加β2-受体激动作用可以提高血循环儿茶酚胺水平,从而引起气道平滑肌舒张,改善气道的通气。

(二)对炎症细胞的作用

1.肥大细胞:以沙丁胺醇为代表的选择性β2-受体激动剂能抑制致敏人肺碎片与人肥大细胞释放组胺、srs-a、pgd2、ltc4与ctd4等介质。这作用是肥大细胞膜上β2-受体所致。β2-受体激动剂稳定肥大细胞膜作用强于色苷酸钠2000-3000倍。哮喘患者以抗原激发时,血浆中组胺和粒细胞趋化因子升高,支气管灌洗液中组胺、pgd2、ltc4与ltd4的含量增高。预先给予β-受体激动剂可抑制这种反应。

研究表明,消旋的β2-受体激动剂可抑制有标记的肺组织的肥大细胞释放组胺,但这一效应在不同的标本之间有差异。在体外试验中速效和长效β2-受体激动剂都能有效地抑制肥大细胞释放组胺和细胞因子。已证明β2-受体激动剂抑制肥大细胞的作用是通过增加camp浓度而介导的。对于人体的肥大细胞,选择性的β2-受体激动剂albuterol比非选择性的异丙基肾上腺素的影响小,但在不同的患者有差异。在哮喘患者,吸入albubterol可以抑制接触变应原诱导的血清组胺的增高。尿lte4的排泄可以更精确反映接触变应原后的介质释放,但吸入β2-受体激动剂后的影响小而短暂。有证据提示吸入β2-受体激动剂可以影响体内的肥大细胞,因为吸入β-受体激动剂对由camp诱发的支气管收缩的影响比由组胺或乙酰胆碱诱发的支气管痉挛的影响要大,这种保护性的影响在吸入常用治疗量的β2-受体激动剂后也能见到。腺苷引起的体外的支气管收缩可以通过组胺和白三烯拮抗剂抑制。salmeterol对由camp诱发的支气管收缩比组胺引起的支气管收缩没有更好的保护作用。提示部分β2-受体激动剂对体内肥大细胞无更好的稳定作用。

2.t淋巴细胞:已观察到鼠cd4+t淋巴细胞可根据其分泌的淋巴因子不同分为th1与th2亚群。th1分泌r-干扰素(ifn-r)il-i,th2分泌il-5,,il-10及il-13。il4、il13促进β淋巴细胞倾向于合成lge,il-4促进嗜酸细胞的活化,逐渐明确支气管哮喘与其他过敏性疾病是由于th2介导的免疫反应异常。特布他林对体外培养的鼠cd4+t淋巴细胞分泌的细胞因子ifn-r、il-i有抑制作用,而对th2淋巴细胞分泌的il-4及由il-4诱导的β淋巴细胞合成igg1无影响。体外培养发现β2-受体激动剂明显抑制由抗原刺激所引起的il-4、il-5的分泌,其作用由强到弱分别为沙美特罗,沙丁胺醇和非诺特罗。以沙丁胺醇为代表的选择性β2-受体激动剂同时对抗原刺激的t淋巴细胞的增殖有抑制作用。

3.b淋巴细胞:lge是b淋巴细胞合成分泌的介导速发型变态反应的主要抗体。lge与过敏性哮喘发病及其严重程度有关。外周血单核细胞体外培养发现,以沙丁胺醇为代表的选择性β2-受体激动剂加强il-4诱导的β淋巴细胞合成lge。使il-4诱导作用增强5-7倍。其作用可能是通过抑制th1淋巴细胞合成ifn-r,从而减弱了ifn-r对il-4诱导lge合成与分泌的抑制作用。另一方面以沙丁胺醇为代表的选择性β2-受体激动剂增加il-4诱导cd23的表达及scd23的分泌,scd23对lge的合成有促进作用。

4.嗜酸性粒细胞:支气管粘膜嗜酸细胞浸润是支气管哮喘的基本病理特征之一。嗜酸细胞酸性颗粒包含有嗜酸细胞过氧化酶(epo)、嗜酸细胞阳离子蛋白(ecp)、主要碱性蛋白(mbp)、嗜酸细胞衍生神经毒素(edn)。当这些物质被释放后,可引起气道上皮损伤及气道高反应性。嗜酸细胞还释放其它活性物质:白三烯、血小板活化因子(paf)、超氧阴离子。近年研究发现嗜酸细胞还释放具有广泛调节作用的细胞因子、包括转化生长因子α、β、il-3、il-5、il-8。进行外周血嗜酸细胞体外培养时发现,β2-受体激动剂沙丁胺醇和沙美特罗对paf与il-5诱导的嗜酸细胞o2-的释放有不同影响。沙美特罗强烈抑制il-5诱导的o2-的释放里浓度依赖性。沙丁胺醇对此无抑制作用,反而有促进释放作用。而对paf诱导的o2-的释放则两种β2-受体激动剂均有抑制作用。

研究发现人和豚鼠的嗜酸性粒细胞存在β2-受体,尽管密度相对低。以沙丁胺醇为代表的选择性β2-受体激动剂对oxidative burst和thromboxane及 ltc4的释放有抑制作用。r-albuterol较rs-albuterol的抑制作用小,s-albuterol几乎无抑制作用。rs和r-albuterol 抑制il-5诱发的超氧阴离子的释放,而s-albuterol却能显著增加超氧化物的产生。 salmeterol和procaterol对嗜酸性粒细胞也有抑制作用。β2-受体激动剂对免疫球蛋白诱导的人体嗜酸性粒细胞脱颗粒有弱的抑制作用,但仅仅在磷酸二酯酶存在的情况下。尽管fmlp诱导的脱颗粒可由albuterol有力地抑制,然而对非选择性的β-受体阻滞剂心得安有较低的亲和力,提示嗜酸性粒细胞的β-受体是非典型的。最近研究发现虽然β2-受体激动剂不直接影响嗜酸性细胞的存活,但它们阻断糖皮质激素的抑制作用,使气道内嗜酸性粒细胞的存活时间得以延长。常规治疗量的albuterol不影响哮喘患者变应原激发引起的嗜酸性粒细胞数目的增加。salmeterol对嗜酸性粒细胞的聚集有抑制作用。

5.单核-巨噬细胞:哮喘患者肺泡灌洗液中的单核-巨噬细胞高于正常人,而且在抗原激发后可出现更高水平。在单核-巨噬细胞的表面有低亲合性lge-受体存在。在哮喘及过敏性疾病的发病机制中,单核-巨噬细胞通过其释放一系列炎症前炎症介质而发挥作用,如白三烯b4(ltb4)、il-8等细胞趋化因子和il-1、tnf-α、组胺释放因子,单核集落细胞刺激因子,白三烯c4及前列腺素d2等细胞因子和炎性介质。β2-受体激动剂对外周血单核细胞及肺泡巨噬细胞分泌ltb4有轻微抑制作用,特布他林对ltb4分泌抑制作用较强。β2-受体激动剂对单核-巨噬细胞分泌il-1β均无影响,而唯一例外的是长效β-受体激动剂福莫特罗却可明显增加肺泡巨噬细胞il-1β的分泌。

6.浆细胞:组织胺是浆细胞释放的重要炎性介质,在哮喘以及其它过敏性疾病中,lge可介导浆细胞合成释放组织胺。组织胺除引起炎症反应外,还可增加t淋巴细胞合成及释放il-5、ifn-r。β2-受体激动剂可抑制体外培养的人皮肤及肺组织浆细胞的组织胺释放,沙美特罗与异丙基肾上腺素均有抑制作用。以沙丁胺醇为代表的选择性β2-受体激动剂对浆细胞释放组织胺的抑制作用有耐受现象,表现为用异丙基肾上腺素处理过的浆细胞对β2-受体激动剂的反应减弱。肿瘤坏死因子(tnf-α)是浆细胞分泌的另一细胞因子,tnf-α刺激中性粒细胞、嗜酸细胞活性及其炎症介质释放。吸入tnf-α可使正常人的气道反应性增高。β2-受体激动剂沙美特罗和沙丁胺醇处理培养的皮肤浆细胞20分钟后,明显抑制抗-lge介导的tnf-α释放。

7.嗜碱细胞:嗜碱细胞在lge介导下可被激活,并释放组织胺、ltc4等炎性介质、同时可合成和分泌il-4、il-13等细胞因子,这两种物质均在哮喘病和过敏性疾病的发病机制中起重要作用。长效β2-受体激动剂沙美特罗可抑制抗-lge诱导的嗜碱细胞分泌作用,包括抑制il-4、il-13和组织胺的分泌。沙丁胺醇则对嗜碱细胞组织胺及细胞因子的分泌释放均无影响。

8.血小板:研究发现沙丁胺醇能抑制运动所诱发的血小板激活现象,但以沙丁胺醇为代表的选择性β2-受体激动剂调节血小板功能和机制尚未阐明。

9.中性粒细胞:以沙丁胺醇为代表的选择性β2-受体激动剂可抑制酵母聚糖与钙离子载体a23187诱发的人中性粒细胞释放β-葡萄糖醛酸酶、炎症介质及过氧化阴离子。

(三)血浆渗出:血浆从毛细血管后小静脉渗出是炎症的一个重要组成部分。毛细血管后小静脉壁的内皮细胞上分布β受体,以沙丁胺醇为代表的选择性β2-受体激动剂通过阻止毛细血管后小静脉壁内皮细胞分离而抑制血浆渗出。以沙丁胺醇为代表的选择性β2-受体激动剂通过这一机制在气道内发挥其可能的抗炎和抗水肿的作用。同时,长效β2激动剂福莫特罗还能减少中性粒细胞、嗜酸粒细胞对小静脉内皮细胞的粘附,从而抑制这些炎症细胞移行到气道壁。豚鼠实验发现,虽然静脉注射β2-受体激动剂并无抑制血浆渗出的作用,但吸入β2-受体激动剂却能抑制由吸入炎性介质所引起的气道壁血浆渗出,这提示了局部高浓度的β2-受体激动剂有利于抑制血浆的渗出。然而吸入β2-受体激动剂的这些作用是否与其抗哮喘机制有关仍未能确定。研究还发现特布他林可以有效地降低鼻黏膜变应原激发后鼻灌洗液的清蛋白浓度,提示对血浆渗出有抑制作用。当然,这也可与β2-受体激动剂对肥大细胞介质释放的抑制有关。

(四)对气道慢性炎症与气道高反应性的影响:尽管以沙丁胺醇为代表的选择性β2-受体激动剂对气道的急性炎症有作用,但和有明显抗炎作用的糖皮质激素相比,现在还没有足够的证据证明,以沙丁胺醇为代表的选择性β2-受体激动剂的长期治疗可以抑制哮喘病患者的气道慢性炎症,β2-受体激动剂不能降低气道高反应性就是一个反映。规则使用包括沙美特罗等长效β2-受体激动剂并不能减轻包括由肥大细胞、嗜酸性细胞、巨噬细胞介导的气道慢性炎症,同样也不能像吸入糖皮质激素那样减少哮喘病患者痰液中的嗜酸性细胞。呼出气中的no浓度值是一个非损伤性的哮喘气道炎症的指标,能明显地被吸入糖皮质激素所抑制,但β2-受体激动剂无此作用。

(五)对纤毛清除功能的影响:动物与健康志愿者,慢性支气管炎患者实验均证实,沙丁胺醇与特布他林能促进粘液分泌与纤毛清除功能。在致敏羊,静脉注射沙丁胺醇10微克/kg可增加纤毛摆动频率与纤毛运输速率,并能防止抗原诱发的纤毛运输速率抑制现象。在copd患者雾化吸入沙丁胺醇500微克可提高纤毛清除功能36%,健康志愿者提高更明显。但在慢性支气管炎患者口服沙丁胺醇4mg,一日三次,共7天,未见纤毛清除功能改善。福莫特罗也能明显增强纤毛运动,其作用强于沙丁胺醇。

总之,以沙丁胺醇为代表的选择性β2-受体激动剂的药理作用是复杂的、多途径的,至今尚未完全搞清,其药理作用主要体现在以下几个方面:

 1.气道平滑肌松弛所导致的支气管扩张效应。

 2.通过稳定肥大细胞膜,抑制其释放炎性介质而起作用,以长效β2-受体激动剂的作用更加明显。

 3.刺激气道内副交感神经突触上的β2-肾上腺素能受体,从而抑制气道内的胆碱能神经介质的传递。

 4.增加气道的粘液纤毛清除能力及促进气道的排痰作用。

 5.改善心血管的血液动力学,降低肺动脉高压,增加心室射血分数。

 6.改善呼吸肌的收缩力。

通过以上分析,β2-受体激动剂的药理作用是较为复杂的,上述药理作用仅仅是β2-受体激动剂改善哮喘患者气道通气功能的主要作用途径,其他作用机制尚需进一步研究。



沙丁胺醇是目前临床上最常见的选择性β2-受体激动剂,具有较强的支气管扩张作用,体外试验对气道平滑肌和心肌作用所需的等强度浓度比较,求出药物的选择性指数,沙丁胺醇最高为250,特布他林为138,异丙基肾上腺素只有1.4。通过哮喘患者观察,比较静脉注射沙丁胺醇与异丙基肾上腺素后第一秒用力呼吸容积(fev1.0)及心率的变化,可见沙丁胺醇在较小剂量每分钟0.1微克/kg时就能明显增加fev1,随着剂量加大,才使心率加速,选择性指数为8;而异丙基肾上腺素在增加fev1.0剂量时就能加速心率;选择性差。其扩张支气管的作用强度约为异丙基肾上腺素的10-20倍,而对心血管的副作用仅为异丙基肾上腺素的1/10,沙丁胺醇作用持续时间是异丙基肾上腺素的3-4倍。

[体内过程]

沙丁胺醇是水杨醇类的代表药物,以水杨醇环取代了儿茶酚环,经此取代可不被儿茶酚-氧位-甲基转移酶(comt)所灭活,故可以口服。口服沙丁胺醇后65%-84%被吸收,服后15-30分钟起效,1-3小时达高峰,沙丁胺醇半衰期为2.7–5.5小时,血浆蛋白结合率约7%-8%。经肠壁与肝脏转化作用生成无活性的代谢物4-0-硫酸酯,原形物与其代谢物的比是1:4,最后由尿排出。吸入给药是沙丁胺醇的主要给药途径,吸入后的大部分沙丁胺醇微粒被吞咽,然后由胃肠道吸收入血,只有10–20沙丁胺醇%进入下呼吸道,吸入10–15分钟内出现最大效应,沙丁胺醇的清除半衰期为3-8小时。

[适应症]

沙丁胺醇是一个非常理想的可快速控制哮喘发作的药物,因此成为目前临床上哮喘急性发作时最为常用的β2-受体激动剂,沙丁胺醇快速的作用和良好的疗效已被临床医生和患者所公认。目前沙丁胺醇已被gina推荐为缓解哮喘急性发作的首选药物。

主要通过雾化或气雾剂吸入给予沙丁胺醇,可迅速缓解哮喘症状;口服沙丁胺醇给药可用于慢性重度持续性哮喘来控制症状和预防发作;静脉注射或滴注沙丁胺醇的平喘效果并不比气雾吸入沙丁胺醇强,而作用持续时间反缩短,手足震颤与代谢紊乱等不良反应较多见,故一般不采用,仅对急需缓解呼吸道痉挛的患者才采用静脉注射沙丁胺醇。皮下注射沙丁胺醇对脆性哮喘疗效较好。其吸入制剂如沙丁胺醇雾化溶液和万托林气雾剂,由于起效迅速和疗效可靠,适用于哮喘急性发作期的治疗,也可用于喘息型支气管炎和copd患者的支气管痉挛以及运动性哮喘的预防。用于哮喘急性发作的多采用气雾剂或雾化溶液吸入沙丁胺醇,预防夜间哮喘发作时通常采用沙丁胺醇控释片(全特宁)口服,缓释和控释剂型沙丁胺醇仅适应于慢性哮喘的治疗。

[制剂]

1、硫酸沙丁胺醇片(胶囊):2mg/片(胶囊)

2、万托林(沙丁胺醇)片(ventolin):2mg/片

3、全特宁片(volmax):4mg/片,8mg/片。为沙丁胺醇缓释片,成人每次8mg,每日1-2次。注意服药时整粒咽下,不要嚼碎。

4、万托林(沙丁胺醇)气雾剂:葛兰素史克公司生产的mdi气雾剂,每揿含有沙丁胺醇0.1mg,每罐含有200揿。

5、舒喘灵气雾剂:国产的沙丁胺醇气雾剂,每喷0.1mg。

6、万托林(沙丁胺醇)雾化溶液:为0.5%的沙丁胺醇水溶液,以生理盐水稀释后放置雾化器中雾化吸入。或直接以0.083%的沙丁胺醇雾化溶液吸入。

7、喘宁碟(ventodisk)为沙丁胺醇粉末吸入剂,通过特制的碟式吸入器讲药物吸入气道。与气雾剂相比粉末吸入制剂不含抛射剂。

8、速可喘:为旋转型沙丁胺醇粉末吸入剂,通过旋转型吸入器吸入。

9、万托林(沙丁胺醇)针剂:0.5mg/支5mg/支。

[用法和剂量]

1.沙丁胺醇气雾剂吸入:为患者家庭治疗哮喘病急性发作的常用方法。每次沙丁胺醇0.1-0.2mg(即喷吸1-2揿),必要时每4小时重复1次,但24小时不宜超过8次,

2.沙丁胺醇粉末吸入;成人,每次吸入沙丁胺醇0.4mg,1日3-4次;儿童,每日吸入0.2mg,1日3-4次。

3.沙丁胺醇雾化溶液吸入:为急诊室控制哮喘病急性发作最常用的措施。根据病情严重程度,根据患儿的年龄将适当剂量的沙丁胺醇(万托林)雾化溶液用生理盐水稀释至2ml,放在雾化器中进行雾化吸入,直到雾化完毕。通常沙丁胺醇雾化液的每次用量为成人2.0ml;儿童沙丁胺醇剂量可以0.05mg/kg进行计算,每4-6小时,必要时吸入。儿童的吸入沙丁胺醇剂量也可参见表19-3。



 表19-3 儿童各年龄组吸入沙丁胺醇雾化溶液的剂量

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 年龄 0.5%沙丁胺醇(ml) 生理盐水(ml)

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 1-5岁 0.25 1.75

 5-8岁 0.5 1.5

 8-12岁 0.75 1.25

 >12岁 1.0 1.0

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

4.沙丁胺醇口服:成人,每次2-4mg,1日3-4次;儿童,每次0.1-0.15mg/kg,1日2-3次。

5.沙丁胺醇静脉注射:1次0.4mg,用5%葡萄糖注射液20 ml或氯化钠注射液2ml稀释后缓慢注射。静脉滴注,1次沙丁胺醇0.4mg,用5%葡萄糖注射液100ml稀释后滴注。肌肉注射,1次沙丁胺醇0.4mg,必要时4小时后重复注射。

[不良反应]

沙丁胺醇常见的不良反应有肌肉震颤,吸入给药时约有30%病例始终存在不同程度的肌肉震颤,但随着用药时间的延长,可逐渐减轻或消失,若使用沙丁胺醇剂量偏大时可出现心悸或心律失常、头痛、兴奋等副作用,可以选用β1-受体阻滞剂如美托洛尔等治疗。此外沙丁胺醇过量应用或与糖皮质激素合用时,可引起低钾血症,低钾血症可诱发心律失常,必要时应补充钾盐。沙丁胺醇还能引起血糖升高,并促进糖元异生作用,糖尿病患者应用沙丁胺醇可能引起酮症酸中毒。

[注意事项]

1、沙丁胺醇久用可产生耐受性,减低疗效,使症状加重。

2、动物实验显示沙丁胺醇具有致畸作用,妊娠早期应慎用。

3、沙丁胺醇禁用于拟交感神经药过敏者,甲状腺机能亢进患者及心律失常患者。心血管功能不全、高血压病、糖尿病、低钾血症,服用单胺氧化酶抑制剂(如三环类抗抑郁药)者慎用沙丁胺醇。

哮喘的治疗方法-沙丁胺醇的作用和副作用(结束)

相信您在看完沙丁胺醇的作用和副作用对此有了一定的了解,希望我们的文章能给您带来一定的帮助!

专家建议:得了此病如果发病急可以选用西医的常规治疗缓解控制病情,如果长期发病,且症状较轻者可以服用益肺胶囊,如果症状较重并伴有肺部感染及呼吸系统严重炎症者可以服用回生甘露丸

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